Síndrome de Patau: O que é a trissomia do cromossomo 13?

O que é a síndrome de Patau?

A síndrome de Patau, também conhecida como trissomia do cromossomo 13, é uma condição genética rara que afeta o desenvolvimento do bebê. Ela ocorre quando há uma cópia extra do cromossomo 13 em cada célula do corpo.

Normalmente, os seres humanos têm 46 cromossomos, organizados em 23 pares, ou seja, duas cópias para cada cromossomo. No entanto, em pessoas com a síndrome de Patau, existem 47 cromossomos, porque o cromossomo 13 tem três cópias em vez de apenas duas (mais adiante explicarei o que são cromossomos, genes e trissomias).

A síndrome de Patau é um a alteração genética grave que provoca várias malformações e problemas de saúde habitualmente fatais. Os bebês com síndrome de Patau podem apresentar defeitos no coração, no cérebro e na medula espinhal, além de anomalias físicas como lábio leporino e polidactilia (dedos extras). Infelizmente, a maioria dos bebês com essa condição não sobrevive além do primeiro ano de vida, devido às complicações severas associadas à síndrome.

Apesar de ser conhecida desde o século XVII, a natureza cromossômica da doença só foi reconhecida na década de 1960, pelo Dr. Klaus Patau e pela Dra. Eeva Therman. O nome síndrome de Patau foi dado em homenagem ao Dr. Patau.

A síndrome parece afetar os bebês do sexo feminino com um pouco mais de frequência do que os meninos e ocorre em cerca de um em cada 5.000 a 12.000 nascidos vivos.

Expectativa de Vida

A maioria dos casos de trissomia do cromossomo 13 diagnosticados ainda no período pré-natal morre no útero. A sobrevida média para crianças nascidas vivas é de sete dias, e 91% morrem no primeiro ano, sendo que a maioria — aproximadamente 80% — morre no primeiro mês de vida. Há casos publicados de pacientes com trissomia do cromossomo 13 com mais de cinco anos de idade, mas esses são exceções.

O que significa trissomia do cromossomo 13?

Para entender o que é a trissomia do cromossoma 13, precisamos antes explicar o que são os cromossomos.

Os humanos são seres eucariontes, o que significa que as células possuem um núcleo contendo o material genético (DNA). Utilize a ilustração abaixo para acompanhar as explicações.

O que são os cromossomos?

Os cromossomos são estruturas localizadas no núcleo das células, que contêm o material genético essencial para o funcionamento, crescimento e reprodução dos organismos. Eles são compostos de DNA, a molécula que carrega todas as informações necessárias para essas funções. Em cada célula humana, existem 46 cromossomos, organizados em 23 pares. Metade desses cromossomos é herdada da mãe e a outra metade do pai.

O que são os genes?

Os genes são segmentos específicos de DNA que contêm as instruções para a produção de proteínas, as quais desempenham a maioria das funções nas células. Os genes determinam características hereditárias, como cor dos olhos, tipo de sangue e predisposição para certas doenças.

Embora os genes sejam muito importantes, eles representam apenas cerca de 3% do nosso DNA. Cada gene pode ser comparado a uma ilha, separada por grandes extensões de DNA não codificante, ou seja, DNA que não codifica proteínas.

Cada par de cromossomos possui aproximadamente 1.000 genes, variando entre mais ou menos genes dependendo do cromossomo. O cromossomo 1 contém o maior número de genes, entre 2.000 e 3.000, enquanto o cromossomo 21 contém o menor número, com cerca de 200 a 300 genes. O número total de genes no genoma humano é estimado entre 20.000 e 25.000.

O que é uma trissomia?

A trissomia é uma condição genética em que uma pessoa tem três cópias de um cromossomo em vez das duas habituais (uma de cada progenitor). Isso ocorre devido a um erro durante a divisão celular, que resulta na presença de um cromossomo extra (explico melhor no próximo tópico).

As trissomias podem afetar qualquer um dos 23 pares de cromossomos, as mais conhecidas são:

• Síndrome de Down (Trissomia 21).
• Síndrome de Edwards (Trissomia 18).
• Síndrome de Patau (Trissomia 13).

Por que as trissomias causam má-formações?

As trissomias causam malformações devido ao desequilíbrio genético causado pela presença de um cromossomo extra em vez do par usual. A presença de três cópias de um cromossomo específico resulta na produção excessiva de proteínas e outras moléculas.

Com três cromossomos em vez de dois, cada gene do cromossomo extra produz cerca de 50% mais proteínas do que o normal. Esse excesso de proteínas pode confundir e desregular o funcionamento das células.

Além disso, o cromossomo extra pode atrapalhar a maneira como os genes dos outros cromossomos funcionam, levando a problemas no desenvolvimento normal dos tecidos e órgãos. O cromossomo extra pode interferir na divisão das células, um processo crucial para o crescimento e formação dos órgãos durante o desenvolvimento fetal. Como resultado, o bebê pode nascer com várias malformações físicas e problemas funcionais.

Causas da trissomia do cromossomo 13

Não-disjunção meiótica

A trissomia completa do cromossomo 13 é a forma mais comum da síndrome de Patau. Ela ocorre devido a um erro durante a meiose — processo de divisão celular que gera os óvulos e espermatozoides — chamado não-disjunção meiótica. Durante a meiose, os cromossomos não se separam adequadamente, resultando em um gameta (óvulo ou espermatozoide) com um cromossomo 13 extra. Se esse gameta com um cromossomo extra fecundar ou for fecundado com um gameta normal do outro progenitor, o embrião resultante terá três cópias do cromossomo 13 em todas as suas células.

Essa forma de trissomia do 13 é mais comum em mulheres que engravidam depois dos 35 anos.

Translocações

Algumas pessoas têm uma alteração genética assintomática chamada translocação balanceada. Isso ocorre quando alguém tem todo o material genético necessário, só que reorganizado de maneira diferente.

Na maioria dos casos, partes de dois cromossomos acrocêntricos (habitualmente os cromossomos 13, 14, 15, 21 ou 22) se unem para formar um único cromossomo. Geralmente, isso não causa problemas de saúde para a pessoa, pois não há material genético extra ou faltando, apenas material genético distribuído de forma diferente. No entanto, essa distribuição anormal pode aumentar o risco do filho nascer com uma translocação não balanceada.

Quando a translocação não é balanceada, significa que há material genético extra ou faltando, o que pode causar problemas de saúde. Um exemplo é a síndrome de Patau.

Na síndrome de Patau causada por translocação não balanceada, uma cópia extra do cromossomo 13 pode ser herdada junto com o cromossomo 14. Nesse caso, o paciente tem as duas cópias normais do cromossomo 13, mais uma cópia extra junto com o cromossomo 14 (que veio do pai ou da mãe com translocação balanceada).

Essa forma de trissomia do 13 não está relacionada com a idade da mãe durante a gravidez.

Síndrome de Patau em mosaico

Na síndrome de Patau em mosaico, algumas células do corpo têm a trissomia 13, enquanto outras células têm o número normal de cromossomos. Isso significa que há duas ou mais linhas de células geneticamente diferentes no mesmo indivíduo.

A forma mosaico ocorre devido a um erro durante a mitose, a divisão celular que ocorre após a fertilização. Em algum ponto após a formação do zigoto (a célula inicial resultante da fusão do óvulo e do espermatozoide), ocorre um erro na divisão celular que leva à formação de células com um cromossomo 13 extra. Como resultado, o indivíduo terá uma mistura de células normais e células com a trissomia 13.

A gravidade dos sintomas pode variar amplamente, dependendo da proporção de células normais e células trissômicas no corpo. Em geral, indivíduos com mosaicismo podem ter sintomas mais leves em comparação com aqueles com trissomia completa, mas isso não é uma regra.

Essa forma de trissomia do 13 também não está relacionada com a idade da mãe durante a gravidez.

Sintomas da síndrome de Patau

A síndrome da trissomia do cromossomo 13 é caracterizada por anomalias congênitas múltiplas e graves. A tríade clássica da síndrome de Patau é:

• Microftalmia ou anoftalmia: microftalmia é uma condição em que um ou ambos os olhos são anormalmente pequenos. Anoftalmia é a ausência completa de um ou ambos os olhos.
• Fenda labial (lábio leporino) e/ou fenda palatina (fenda palatina): fenda labial é uma abertura ou fenda no lábio superior que ocorre quando as estruturas faciais não se fundem corretamente durante o desenvolvimento fetal. Fenda palatina é uma abertura no palato (céu da boca) que ocorre devido à falha na fusão das estruturas durante o desenvolvimento fetal.
• Polidactilia pós-axial: polidactilia é a presença de dedos extras nas mãos ou pés. Pós-axial refere-se à localização dos dedos extras no lado do dedo mínimo da mão ou no lado do dedo mínimo do pé.

Além da tríada clássica, a síndrome de Patau pode apresentar uma série de outras malformações congênitas graves. Em resumo, as principais características da trissomia do cromossomo 13 são:

• Defeitos no sistema nervoso central: como holoprosencefalia (malformação do cérebro), microcefalia, defeitos no fechamento do tubo neural, deficiência intelectual grave e surdez.
• Anomalias faciais: como lábio leporino, fenda palatina, olhos pequenos (microftalmia), olhos muito próximos (hipotelorismo) e orelhas de implantação baixa.
• Malformações cardíacas: encontrada em aproximadamente 80% dos pacientes, como defeitos septais atriais e ventriculares, persistência do canal arterial, dextroposição e outros defeitos cardíacos congênitos.
• Anomalias renais: rins policísticos, hidronefrose, rim em ferradura e outras malformações renais.
• Problemas gastrointestinais: onfalocele (intestinos fora do corpo ao nascer), hérnia diafragmática, rotação incompleta do cólon e divertículo de Meckel.
• Anomalias dos membros: polidactilia (dedos extras), pés tortos, etc.
• Pele e membros: hemangiomas capilares, prega simiesca, unhas estreitas hiperconvexas, polidactilia das mãos e, às vezes, dos pés, calcanhar proeminente.
• Genitália: criptorquidia em homens; útero bicorno em mulheres.

Os fetos com síndrome de Patau apresentam atraso no crescimento no útero, resultando em baixo peso ao nascer, e 8 em cada 10 nascem com defeitos cardíacos graves.

Como já referido na introdução do artigo, a maioria dos casos de trissomia do cromossomo 13 morre ainda no útero, antes de nascer. A sobrevida média para crianças nascidas vivas é de sete dias. 91% morrem no primeiro ano, sendo que aproximadamente 80% morre no primeiro mês de vida.

As causas mais comuns de morte na síndrome de Patau são: parada cardiorrespiratória (69%), doença cardíaca congênita (13%) e pneumonia (4%). Os sobreviventes da síndrome de Patau apresentam deficiência intelectual grave, atrasos no desenvolvimento e têm maior risco de desenvolverem tumores malignos.

Diagnóstico

Durante o acompanhamento pré-natal, o obstetra habitualmente solicita ultrassonografias fetais entre a 10ª e 13ª semanas e entre a 16ª e 20ª semanas de gestação. Se em algum desses exames o médico observar sinais das malformações sugestivas de anomalias cromossomiais, exames de triagem para trissomias devem ser solicitados.

O exame de triagem mais comum é o NIPT (sigla em inglês para teste pré-natal não invasivo). O NIPT pode ser realizado a partir da 10ª semana de gestação; é feito por meio de um exame de sangue na gestante, que pode identificar DNA fetal livre no sangue materno. Embora não seja confirmatório, o NIPT tem alta sensibilidade e especificidade para detectar trissomias, incluindo a trissomia 13.

Para ter certeza do diagnóstico de trissomia do cromossomo 13, o obstetra provavelmente recomendará um teste de cariótipo (análise laboratorial que examina os cromossomos das células), como biópsia das vilosidades coriônicas (coleta de células da placenta) ou amniocentese (coleta de uma amostra de líquido amniótico).

Se a gestante não fizer o teste genético durante a gravidez, o diagnóstico pode ser confirmado após o nascimento do bebê, quando o obstetra ou o pediatra poderão observar as malformações típicas da trissomia.

Tratamento

Não há cura para a síndrome de Patau e o prognóstico é geralmente grave. A maioria dos fetos com trissomia 13 falece ainda no útero, antes do nascimento; entre os que nascem vivos, a taxa de mortalidade é alta durante o primeiro ano de vida. Apenas uma pequena fração das crianças sobrevive além do primeiro ano, e aquelas que sobrevivem frequentemente apresentam graves deficiências físicas e intelectuais.

Em países onde a lei permite, a opção de interrupção da gravidez deve estar entre as opções discutidas. Quando as pacientes optarem por não interromper a gravidez ou quando a gravidez já tiver progredido para uma idade gestacional avançada, de modo que a interrupção não seja mais uma opção, a atenção deve se concentrar em saber se o trabalho de parto será induzido ou espontâneo.

Devido ao estresse físico da gravidez, agravado pelo estresse emocional de carregar um feto com uma condição letal, ou devido à identificação de condições médicas (por exemplo, pré-eclâmpsia) que podem complicar qualquer gravidez, a indução do parto pode ser considerada.

Após o nascimento, uma conduta não-intervencionista de fornecer tratamento de apoio, mas não intensivo, tem sido recomendada para a trissomia do cromossomo 13, devido à alta mortalidade da doença, à grave deficiência intelectual naqueles que sobrevivem além de um ano de idade e à falta de cura.

Entretanto, a aceitação desse a conduta não é universal, pois a sobrevivência além da infância é possível, principalmente naqueles que recebem tratamento intensivo, incluindo cirurgias para reparos cardíacos complexos.

Em resumo, infelizmente, a trissomia do cromossomo 13 é uma doença grave, e a maioria dos bebês afetados não sobrevive até o primeiro aniversário. No entanto, alguns bebês com trissomia do cromossomo 13 apresentam sintomas mais leves e podem viver por mais tempo. Esses bebês geralmente necessitam de acompanhamento frequente na atenção primária e de consultas com médicos especialistas. Eles costumam requerer internações hospitalares regulares, cirurgias ou outros tratamentos médicos caros e complexos.

Todos os bebês com trissomia do cromossomo 13 apresentam atrasos no desenvolvimento e deficiência intelectual. Eles podem não atingir marcos de desenvolvimento típicos, como andar e falar. As crianças com trissomia do cromossomo 13 necessitarão de cuidados especiais ao longo de toda a vida.

Referências

• Congenital cytogenetic abnormalities – UpToDate.
• Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome – Lancet.
• Natural history of trisomy 13 – Archives of disease in childhood.
• Clinical features and prognosis of a sample of patients with trisomy 13 (Patau syndrome) from Brazil – American journal of medical genetics.
• Congenital malformations among liveborn infants with trisomies 18 and 13 – American journal of medical genetics.
• Patau Syndrome – Medscape.
• Patau Syndrome – StatPearls – NIH.

Autor(es)

Dr. Pedro Pinheiro

Médico graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), com títulos de especialista em Medicina Interna e Nefrologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ), Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), Universidade do Porto e pelo Colégio de Especialidade de Nefrologia de Portugal.