Introducción

Diabetes mellitus es el nombre que se da a un grupo de trastornos metabólicos que provocan niveles elevados de glucosa (azúcar) en la sangre. Existen varios tipos de diabetes, siendo la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la más común.

La diabetes tipo 2 se da predominantemente en adultos, generalmente con sobrepeso u obesos, sedentarios y/o con antecedentes familiares de diabetes. El sobrepeso es el principal factor de riesgo.

Algunas personas con diabetes tipo 2 consiguen controlar sus niveles de azúcar en sangre sólo con dieta y ejercicio. La mayoría, sin embargo, necesita medicación para lograrlo, incluidos comprimidos o tratamiento con insulina.

Mientras que la diabetes tipo 1 está causada por una producción deficiente de insulina por parte del páncreas, la diabetes tipo 2 se produce cuando la insulina se produce adecuadamente, pero los tejidos del organismo, especialmente los músculos, son incapaces de utilizarla correctamente. Esta característica de la DMT2 permite tratar la enfermedad no con la sustitución de la insulina, sino con fármacos que aumentan la eficacia de la insulina producida por el organismo.

La decisión sobre qué fármacos son los mejores depende de muchos factores, siendo los más importantes la gravedad de la diabetes y las enfermedades asociadas que padezca el paciente. El hecho de que el paciente esté medicado para la diabetes no disminuye la importancia de una dieta controlada y una actividad física regular.

La DM2 puede tratarse con un único fármaco o combinando dos o más medicamentos de clases diferentes.

Los medicamentos en comprimidos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 se denominan antidiabéticos orales o hipoglucemiantes orales. En este artículo haremos un rápido repaso de las principales clases de fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

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Biguanidas

Comercializada desde los años 50, la metformina es actualmente el único medicamento del grupo de las biguanidas que sigue en el mercado. Sus análogos Fenformina y Buformina fueron prohibidos en los años 70 debido a sus efectos tóxicos.

A pesar de ser un fármaco antiguo, la metformina sigue siendo hoy en día uno de los principales antidiabéticos orales y está indicada como fármaco de primera línea para la mayoría de los pacientes con DM2. En ausencia de contraindicaciones específicas, la metformina suele indicarse como tratamiento inicial para los pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada.

La metformina ayuda a controlar la glucemia a través de tres mecanismos:

Reduce la producción de glucosa por el hígado.
Aumenta la sensibilidad de los tejidos, especialmente los músculos, a la insulina. La metformina no aumenta la producción de insulina, sino que optimiza la acción de la insulina existente.
Reduce la absorción del azúcar de la dieta por el tracto gastrointestinal.

Los comprimidos de metformina se presentan en dosis de 500 mg, 850 mg o 1.000 mg. Los comprimidos de acción prolongada pueden encontrarse en dosis de 750 mg o 1000 mg.

La dosis inicial suele ser de 500 mg dos veces al día o de 850 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse en 500 mg cada quince días. Si se requiere una dosis de más de 2000 mg al día, la posología debe cambiarse a tres veces al día. La dosis total máxima recomendada es de 2550 mg al día.

A pesar de ser un fármaco bastante seguro que no suele provocar hipoglucemias como otros antidiabéticos y que cuenta con décadas de experiencia clínica, la metformina puede causar un efecto secundario poco frecuente pero grave: la acidosis láctica.

La acidosis láctica es una complicación que suele aparecer en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadios avanzados que se medican con metformina. Por ello, este hipoglucemiante está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min.

Sulfonilureas

Las sulfonilureas son otro grupo de fármacos hipoglucemiantes orales que se comercializan desde hace varias décadas. Su acción hipoglucemiante se consigue aumentando la producción de insulina por el páncreas, por lo que sus posibles efectos secundarios son la hipoglucemia y el aumento de peso (la insulina estimula indirectamente la producción de grasa en el organismo).

Existen tres generaciones de fármacos en este grupo:

Primera generación: Acetoexamida, Clorpropamida, Tolbutamida y Tolazamida.
Segunda generación: Glipizida, Gliclazida, Glibenclamida (Gliburida) y Gliquidona.
Tercera generación: Glimepirida.

La clorpropamida (Diabinese) es la única sulfonilurea de primera generación que sigue utilizándose en la actualidad, aunque rara vez se prescribe.

Las dosis de las sulfonilureas más utilizadas hoy en día son:

Glipizida: 2,5 mg tomados 30 minutos antes del desayuno. Si no se consigue un control glucémico adecuado, la dosis puede aumentarse en incrementos de 2,5 a 5 mg cada 1 ó 2 semanas. Si una dosis única diaria no proporciona un control glucémico adecuado, dividir la dosis diaria en 2 tomas, 30 minutos antes del desayuno y 30 minutos antes de la cena, puede mejorar la eficacia. La dosis máxima eficaz es de 20 mg/día.
Glimepirida: 1 a 2 mg con el desayuno. Para los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia (ancianos y/o insuficiencia renal crónica), la dosis inicial debe ser de 1 mg al día. Si no se consigue un control glucémico adecuado, la dosis puede aumentarse en incrementos de 1 a 2 mg cada 1 ó 2 semanas. Dosis máxima diaria: 8 mg/día (administrados en una o dos tomas diarias).
Gliclazida: de 40 a 80 mg al día (40 mg para pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal crónica) o gliclazida MR 30 mg al día (un comprimido de gliclazida 80 mg es comparable a gliclazida MR 30 mg al día, una formulación de acción más prolongada). Si no se consigue un control glucémico adecuado, la dosis puede ajustarse en incrementos de 40 mg hasta una dosis diaria máxima de 320 mg/día en 2 tomas divididas (120 mg/día para gliclazida MR).
Glibenclamida: 2,5 a 5 mg al día, administrados con el desayuno o la primera comida principal del día. En pacientes más sensibles a los hipoglucemiantes, la dosis inicial debe ser de 1,25 mg/día. Si no se consigue un control glucémico adecuado, la dosis puede ajustarse con incrementos de 2,5 mg cada semana, hasta un máximo de 20 mg/día.

Las sulfonilureas son adecuadas para las personas con diabetes de tipo 2 que tienen niveles de glucosa en sangre superiores a los recomendados (hemoglobina glucosilada [HbA1c] por encima del 6,5%), que ya toman metformina o que no pueden tomar metformina.

Las sulfonilureas no se recomiendan en personas obesas o con sobrepeso, ya que su modo de acción (aumento de la producción y secreción de insulina) implica que el aumento de peso puede ser un efecto secundario relativamente frecuente.

Su efecto sobre los niveles de insulina también aumenta el riesgo de hipoglucemia (bajada de azúcar), aunque este riesgo se reduce con las sulfonilureas más recientes, como la glimepirida.

Además, algunos usuarios pueden sufrir una reacción alérgica durante las primeras seis a ocho semanas de tratamiento, con erupciones cutáneas con o sin picor. Si esto ocurre, puede ser necesario cambiar a otro medicamento antidiabético.

Meglitinida

Las meglitinidas son estructuralmente diferentes de las sulfonilureas y ejercen sus efectos a través de diferentes receptores de las células beta pancreáticas, pero actúan de forma similar estimulando el aumento de la secreción de insulina. Las meglitinidas tienen un inicio de acción rápido y una duración de acción corta. Suelen tomarse con las comidas.

Existe el riesgo de hipoglucemia y aumento de peso, pero es menos pronunciado que con las sulfonilureas.

La Repaglinida y la Nateglinida son los dos fármacos disponibles en este grupo. Las dosis más utilizadas son

Repaglinida: pacientes con HbA1c inferior al 8%: dosis inicial: 0,5 mg antes de cada comida (2, 3 ó 4 veces/día en función del número de comidas); puede duplicarse la dosis con cada comida a intervalos de 1 semana hasta conseguir un control glucémico adecuado; máximo: 4 mg por dosis o 16 mg/día. Pacientes con HbA1c superior al 8%: Dosis inicial: 1 ó 2 mg antes de cada comida (2, 3 ó 4 veces/día en función del número de comidas); puede duplicarse la dosis con cada comida a intervalos de 1 semana hasta conseguir un control glucémico adecuado; máximo: 4 mg por dosis o 16 mg/día.
Nateglinida: dosis inicial y de mantenimiento: 120 mg, 3 veces al día antes de las comidas. Los pacientes próximos al objetivo de HbA1c al inicio del tratamiento pueden empezar con 60 mg, 3 veces al día.

La eficacia clínica de las meglitinidas es similar a la de las sulfonilureas, pero suelen ser más caras. La repaglinida parece ser ligeramente superior a la nateglinida, por lo que la mayoría de los médicos optan por la primera cuando deciden prescribir una meglitinida.

La repaglinida suele estar indicada en las siguientes situaciones:

Como monoterapia inicial en pacientes con intolerancia, alergia o contraindicaciones a la metformina o a las sulfonilureas.
La repaglinida es especialmente útil en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, ya que el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado y menos del 10% se excreta por vía renal. Por lo tanto, puede utilizarse con seguridad en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada.
Como terapia adicional para pacientes que no alcanzan sus objetivos glucémicos con metformina sola, especialmente si existen contraindicaciones para las sulfonilureas.
Para pacientes que no comen adecuadamente o presentan una hiperglucemia significativa después de comidas copiosas, pero consiguen mantener su glucemia relativamente bajo control durante el resto del día. En estos pacientes, Repaglinida puede tomarse sólo con las comidas copiosas.

Glifozinas – Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT2)

Las glifozinas, también llamadas inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT2), son fármacos que actúan en los riñones, impidiendo la reabsorción de glucosa en los túbulos renales, favoreciendo la eliminación de glucosa por la orina, especialmente en los momentos en que la glucosa es más elevada en la sangre. También tienen un ligero efecto reductor del peso y de la tensión arterial.

Las dosis de los inhibidores de SGLT2 más utilizados son:

Empagliflozina: dosis inicial de 10 mg por vía oral una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. La dosis puede aumentarse a 25 mg una vez al día si no se alcanzan los objetivos glucémicos. El fármaco puede utilizarse en la insuficiencia renal crónica.
Dapagliflozina: dosis inicial de 5 mg por vía oral una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. La dosis puede aumentarse a 10 mg una vez al día si no se alcanzan los objetivos glucémicos. El fármaco puede utilizarse en la insuficiencia renal crónica.
Canagliflozina: la canagliflozina debe tomarse por vía oral antes de la primera comida del día. La dosis inicial es de 100 mg una vez al día y puede aumentarse a 300 mg diarios para alcanzar los objetivos glucémicos. En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis máxima recomendada es de 100 mg/día.
Ertugliflozina: debe tomarse una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. La dosis inicial es de 5 mg una vez al día y puede aumentarse hasta una dosis máxima de 15 mg una vez al día para alcanzar los objetivos glucémicos. El fármaco no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Los inhibidores de SGLT2 no suelen indicarse como tratamiento inicial para la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2, ya que su efecto sobre la reducción de la glucemia es más modesto que el de la mayoría de los demás antidiabéticos orales.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que estos fármacos reducen la mortalidad en pacientes diabéticos que también padecen enfermedad cardiovascular aterosclerótica o insuficiencia cardiaca. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la dapaglifozina y la empaglifozina parecen ralentizar la progresión de la enfermedad, con un efecto protector sobre los riñones. En este grupo de pacientes, por tanto, las glifozinas pueden utilizarse como segundo o tercer fármaco, asociadas a otros grupos de hipoglucemiantes orales, principalmente metformina o sulfonilureas.

Los efectos secundarios más frecuentes están asociados al aumento de la contracción de glucosa en la orina, siendo la infección urinaria y la candidiasis los más comunes.

Tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas tienen un mecanismo de acción similar al de la metformina, ya que aumentan la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo y los músculos para incrementar la utilización de la glucosa por estos tejidos. En menor medida, las tiazolidinedionas también actúan disminuyendo la producción de glucosa en el hígado.

Esta clase de antidiabéticos presenta un perfil desfavorable de efectos adversos, con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares e insuficiencia cardíaca, razón por la cual se prescriben cada vez menos, y actualmente se reservan para la 3ª o 4ª línea de tratamiento, cuando el paciente no tolera otras clases.

Las tiazolidinedionas más conocidas son dos: la rosiglitazona y la pioglitazona.

Aprobada en los años 90, la rosiglitazona se convirtió en el fármaco para la diabetes más vendido del mundo a principios de la década de 2000. Sin embargo, después de que los estudios mostraran un aumento de las enfermedades relacionadas con el corazón, el fármaco se prohibió en Europa y algunos países latinoamericanos a partir de 2010. En EE.UU. se sigue vendiendo, pero con restricciones.

La pioglitazona es actualmente la única tiazolidinediona que sigue a la venta en gran parte del mundo, a pesar de estar prohibida en Francia y Alemania debido a un posible mayor riesgo de cáncer de vejiga (aún no probado).

La dosis recomendada de pioglitazona es de 15 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse hasta 45 mg/día.

Los principales efectos secundarios de la pioglitazona son el aumento de peso, la retención de líquidos, los edemas y la disminución de la densidad ósea. Debido a la retención de líquidos, el fármaco debe evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4)

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4), también conocidos como gliptinas, son un grupo de agentes hipoglucemiantes orales que se comercializan desde 2006. Su acción antidiabética se consigue estimulando la producción de insulina por el páncreas, especialmente después de las comidas, reduciendo el apetito y ralentizando el vaciado del estómago.

Las gliptinas no suelen provocar hipoglucemia ni aumento de peso, pero su efecto sobre la reducción de la glucemia es más discreto que el de otros antidiabéticos, por lo que este grupo de fármacos no suele utilizarse como tratamiento de primera línea. Las gliptinas pueden utilizarse como monoterapia, pero son más eficaces cuando se emplean en combinación con otros antidibéticos.

A continuación se describen las IDPP4 disponibles en el mercado y sus dosis:

Alogliptina: la dosis habitual es de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal y una tasa de filtración glomerular entre 30 y 60 ml/min, la dosis debe reducirse a 12,5 mg una vez al día. En pacientes con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min o sometidos a hemodiálisis, la dosis máxima recomendada es de 6,25 mg/día.
Linagliptina: la dosis recomendada es de 5 mg/día como dosis única diaria. No es necesario corregir la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluso en estadios avanzados (tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min).
Saxagliptina: la dosis recomendada es de 2,5 a 5 mg/día como dosis única diaria. En pacientes con insuficiencia renal y una tasa de filtración glomerular inferior a 45 ml/min, la dosis máxima sugerida es de 2,5 mg/día.
Sitagliptina: la dosis habitual es de 100 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal y una tasa de filtración glomerular entre 30 y 45 ml/min, la dosis debe reducirse a 50 mg una vez al día. En pacientes con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min o sometidos a hemodiálisis, la dosis máxima recomendada es de 25 mg/día.
Vildagliptina: la dosis habitual es de 50 mg una vez al día. Si se utiliza como monoterapia, la dosis máxima indicada es de 50 mg dos veces al día (100 mg/día).

Las gliptinas no suelen causar efectos secundarios significativos.

Agonistas de los receptores de GLP-1

A diferencia de los fármacos explicados anteriormente, que se administran por vía oral en forma de comprimidos, los agonistas de los receptores de GLP-1 son fármacos de aplicación subcutánea.

Sus acciones incluyen:

Bloquear la liberación de glucosa desde el hígado.
Reducción de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal.
Estimulación de la liberación de insulina.
Disminución del apetito.

Los agonistas de los receptores de GLP-1 no se consideran un tratamiento inicial para la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2, excepto en aquellos que no toleran o no toman metformina.

En general, los agonistas de los receptores de GLP-1 se utilizan como fármacos de segunda línea en asociación con la metformina u otro antidiabético oral, excepto con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, ya que no hay pruebas de beneficios en el control glucémico cuando se utilizan estos dos grupos en combinación.

Una de las grandes ventajas de los agonistas de los receptores GLP-1 es que tienen un mayor efecto sobre la pérdida de peso que otros grupos de antidiabéticos. Esta clase también está indicada para pacientes con diabetes muy mal controlada, con valores de hemoglobina glucosilada superiores al 9%.

Las dosis de los principales miembros de los agonistas de los receptores GLP-1 son (dosis subcutáneas):

Liraglutida: dosis inicial de 0,6 mg una vez al día durante 1 semana, luego aumentar a 1,2 mg una vez al día. Si no se alcanza la respuesta glucémica ideal tras una semana adicional de tratamiento, puede aumentarse de nuevo a 1,8 mg una vez al día. Nota: la dosis inicial más baja (0,6 mg al día) está destinada a reducir los síntomas gastrointestinales; no proporciona un control glucémico eficaz.
Semaglutida: dosis inicial de 0,25 mg una vez a la semana durante 4 semanas, luego aumentar a 0,5 mg una vez a la semana. Puede aumentarse a 1 mg una vez a la semana después de otras 4 semanas si es necesario para alcanzar los objetivos glucémicos. Nota: La dosis inicial más baja (0,25 mg a la semana) está destinada a reducir los síntomas gastrointestinales; no proporciona un control glucémico eficaz.
Exenatida:
- Liberación inmediata: dosis inicial de 5 mcg dos veces al día dentro de los 60 minutos anteriores a las comidas de la mañana y de la noche. Puede aumentarse a 10 mcg dos veces al día al cabo de 1 mes si es necesario para alcanzar los objetivos glucémicos.
- Liberación prolongada: 2 mg una vez a la semana, independientemente de las comidas.
Dulaglutida: dosis inicial de 0,75 mg una vez a la semana. Puede aumentarse a 1,5 mg una vez a la semana después de 4 a 8 semanas, si es necesario para alcanzar los objetivos glucémicos. Si se requiere un control glucémico adicional, puede aumentarse a 3 mg una vez a la semana después de al menos 4 semanas a la dosis semanal de 1,5 mg y, finalmente, a un máximo de 4,5 mg una vez a la semana después de al menos 4 semanas a la dosis semanal de 3 mg.

Los efectos secundarios de los agonistas de los receptores de GLP-1 son predominantemente gastrointestinales, sobre todo náuseas, vómitos y diarrea, y se producen en hasta el 50% de los pacientes. Empezar con dosis más bajas ayuda a minimizar los efectos adversos.

Disponemos de un texto exclusivo sobre la semaglutida, al que se puede acceder a través del enlace: Información sobre la semaglutida (Ozempic, Wegovy y Rybelsus).

Agonistas de los receptores GLP-1 y GIP

La clase más reciente de antidiabéticos, los agonistas de los receptores GLP-1 y GIP, sólo cuenta hasta ahora con un fármaco aprobado para uso clínico: la tirzepatida, comercializada con el nombre de Mounjaro®.

La tirzepatida tiene un mecanismo de acción dual, ya que actúa como agonista de dos importantes receptores: el receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa o péptido inhibidor gástrico (GIP). Esta doble acción es la responsable del rendimiento superior de la tirzepatida en los estudios clínicos.

Varios estudios clínicos han demostrado que la tirzepatida es superior a los agonistas tradicionales del receptor GLP-1 en cuanto a pérdida de peso en pacientes con y sin diabetes. Sin embargo, este fármaco sigue a la espera de la autorización de las principales agencias mundiales del medicamento para su uso exclusivo como tratamiento de la obesidad. Hasta ahora, su uso sólo está indicado para el control glucémico en la diabetes mellitus de tipo 2.

La tirzepatida debe administrarse una vez a la semana por vía subcutánea. El fármaco puede administrarse a cualquier hora del día, independientemente de las comidas.

La dosis inicial de tirzepatida es de 2,5 mg una vez a la semana. Después de 4 semanas, la dosis debe aumentarse a 5 mg una vez a la semana. Si es necesario, la dosis puede aumentarse en incrementos de 2,5 mg después de al menos 4 semanas a la misma dosis.

Las dosis de mantenimiento recomendadas son de 5, 10 ó 15 mg. La dosis máxima recomendada es de 15 mg una vez a la semana.

Acarbosa

La acarbosa es un fármaco que actúa dificultando la descomposición de los azúcares y almidones en el intestino, ralentizando su absorción. La menor absorción de glucosa en el intestino reduce los niveles de glucosa en sangre después de las comidas.

La dosis debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerancia. Son frecuentes la flatulencia, la diarrea y los calambres abdominales, especialmente a dosis elevadas.

La dosis inicial debe ser de 25 mg, 3 veces al día con el primer bocado de cada comida principal (también se puede empezar con 25 mg una vez al día con ajuste gradual hasta 25 mg 3 veces al día según tolerancia). La dosis debe aumentarse a intervalos de 4 a 8 semanas en función de la tolerancia y de los niveles de glucosa o hemoglobina glicosilada posprandiales a 1 hora hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 50 a 100 mg 3 veces al día (dosis máxima en personas de menos de 60 kg: 50 mg 3 veces al día; dosis máxima en personas de más de 60 kg: 100 mg 3 veces al día).

Referencias

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes 2020 – Diabetes Care – American Diabetes Association.
Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes – The International Diabetes Federation (IDF).
Clinical Review of Antidiabetic Drugs: Implications for Type 2 Diabetes Mellitus Management – Frontiers in endocrinology.
Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Thiazolidinediones in the treatment of type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus – UpToDate.
Alpha-glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus – UpToDate.

Autor(es)

Dr. Pedro Pinheiro

Médico licenciado por la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), con títulos de especialista en Medicina Interna por la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y de Nefrología por la Universidad Estadual de Río de Janeiro (UERJ) y por la Sociedad Brasileña de Nefrología (SBN). Actualmente vive en Lisboa, Portugal, tiene títulos reconocidos por la Universidad de Oporto y por el Colegio de Nefrología de Portugal.